膀胱癌是全球常見的惡性腫瘤之一，其中絕大多數(shù)初診患者屬于非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）。目前，經(jīng)尿道切除術(shù)后輔以卡介苗（BCG）膀胱內(nèi)灌注免疫治療是中高風(fēng)險(xiǎn)NMIBC患者的“金標(biāo)準(zhǔn)"方案。BCG通過激活局部免疫反應(yīng)，誘導(dǎo)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞清除腫瘤細(xì)胞，有效降低復(fù)發(fā)與進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。

然而，傳統(tǒng)BCG療法存在一個(gè)顯著缺陷：灌注的BCG會(huì)隨著患者排尿在短時(shí)間內(nèi)（約2小時(shí)）被迅速清除，無法在膀胱內(nèi)維持足夠長的作用時(shí)間，從而嚴(yán)重限制了其免疫激活效果和最終療效。現(xiàn)有的延長滯留策略，如粘附性水凝膠或外部磁場引導(dǎo)系統(tǒng)，又分別存在干擾膀胱正常功能或設(shè)備復(fù)雜、難以普及的局限性。

圖 BCG-MBs用于膀胱癌（BC）膀胱內(nèi)免疫治療的應(yīng)用示意圖

針對(duì)這一臨床挑戰(zhàn)，中山大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)近期開發(fā)了一種創(chuàng)新性的藥物遞送平臺(tái)——基于浮動(dòng)空氣微氣泡的BCG遞送系統(tǒng)（BCG-MBs）。該系統(tǒng)成功地將BCG封裝于內(nèi)部充滿空氣的微氣泡中，利用其遠(yuǎn)低于尿液的密度（平均密度僅509.82 kg/m3），使其能穩(wěn)定漂浮于尿液之上，即使排尿也能大量滯留于膀胱內(nèi)，從而實(shí)現(xiàn)BCG的長期緩慢釋放

圖 BCG-MBs的制備與表征

研究團(tuán)隊(duì)通過乳化、交聯(lián)與冷凍干燥技術(shù)制備了這種三層結(jié)構(gòu)（空氣核心、中間溶液層和外層殼）的微球，并使用澤攸科技ZEM系列臺(tái)式掃描電鏡對(duì)其進(jìn)行了關(guān)鍵的表征。掃描電鏡圖像清晰展示了微氣泡的規(guī)則球形結(jié)構(gòu)以及BCG在表面的分布狀態(tài)，證實(shí)了制備的成功

圖 在尿液收集管和SD大鼠膀胱中表征BCG-MBs的漂浮和滯留特性

在生物學(xué)驗(yàn)證中，該系統(tǒng)展現(xiàn)出巨大優(yōu)勢。體外實(shí)驗(yàn)證明，BCG-MBs在尿液中能保持超過50%的漂浮率長達(dá)24小時(shí)，并持續(xù)釋放活性BCG。在原位膀胱癌大鼠模型中，與傳統(tǒng)BCG灌注組相比，單次BCG-MBs治療即可實(shí)現(xiàn)顯著且持久的抗腫瘤效果：抑制腫瘤生長、維持動(dòng)物體重、并實(shí)現(xiàn)100%的生存率。其作用機(jī)制在于能持續(xù)激活更強(qiáng)的Th1型免疫反應(yīng)，關(guān)鍵細(xì)胞因子如IL-2水平顯著升高。

該研究的成功得益于其巧妙的物理設(shè)計(jì)理念，無需復(fù)雜外部設(shè)備，也避免了對(duì)膀胱功能的干擾，為解決BCG滯留問題提供了全新、簡單且高效的方案。更重要的是，該微氣泡平臺(tái)具有高度的可擴(kuò)展性，未來不僅能裝載不同藥物（如化療藥、核酸藥物），還有望應(yīng)用于其他管腔器官疾病的治療，展現(xiàn)出廣闊的臨床轉(zhuǎn)化前景。

相關(guān)成果以“Prolonged Release of Bacillus Calmette–Guérin by Floating Microbubbles to Enhance Intravesical Immunotherapy for Bladder Cancer"為題發(fā)表于國際期刊《ACS Nano》。

關(guān)于本研究所用設(shè)備：

澤攸科技ZEM系列臺(tái)式掃描電鏡具備高集成度、快速抽真空、高成像速度等特點(diǎn)，對(duì)安裝環(huán)境要求低，操作簡便，是進(jìn)行材料形貌觀測與成分分析的得力工具，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于眾多高校、研究所及企業(yè)。